人工心脏都有了，为什么人工肾脏一直不出?
人工心脏都有了，为什么人工肾脏一直不出?
先说结论，人工肾已经在研发的路上比较接近成功了，可能在未来很快就能面世。
这个世界上如果有谁是怀着和终末期肾衰竭（即“尿毒症”）患者一样热切的心情期待着人工肾的到来的话，那么一定是移植亚专业的泌尿外科医生（还有搞血液净化的肾内科医生）了。
加州大学洛杉矶分校（UCSF）开发中的人工肾方案
要知道，现有的同种异体肾移植解决方案，从某种意义上来说对于患者和医生都是一种很大的折磨：
移植肾供体极其有限的来源和配型的难度意味着获得可移植肾的概率渺茫，以及高昂的移植费用；肾源的不稳定性导致医生和患者都时刻处于紧张的状态全年无休的状态（比如大过年的遇到一个不幸意外去世的捐献者，又恰好与自己医院等候肾源的患者配型成功的话，意味着即使大过年的医生也得来医院做手术，熬了大半夜做完了这个那边又来一个肾那就洗把脸接着做，我们有做移植的同事曾经整整一个月没回家的记录）；肾移植要度过超急性排斥反应、急性排斥反应、慢性排斥反应、移植肾的缺血再灌注损伤、抗排斥药物的骨髓移植、肝肾功能损伤、糖皮质激素的各种副作用......一系列几乎是无穷无尽的考验，要知道不管是肝、肾还是肺，器官移植都不是一锤子的买卖，即便顺利度过移植后的观察期平安出院，患者除了终身服用抗排异药物外，还要每两周到医院监测抗排异药物血药浓度和移植肾功能情况，注意，这个随访期不是一年两年，也不是五年十年，而是下半辈子——要么是患者的下半辈子，要么是医生的下半辈子，谁先被熬走谁消停......对了，抗排异药是很贵的，一个月大几千这样子，要吃到死的，还好咱国家的医保特病是能全额报销的，要不怎么说社会主义好；由于异体器官移植几乎会与全身上下任何其他的疾病之间产生关联，所以一个移植医生给一个患者做了移植手术，就意味着这个患者后半辈子任何从头疼脑热的小病到肿瘤心梗这样的大病去就医的时候都会被其他专业医生要求先来找你这个移植医生先看看，很多医生经常大半夜接到患者的电话（对的，做移植的医生一般都是会给患者留电话的因为随访的需求实在是太多），被告知做了十多年前的肾移植后现在得了急性阑尾炎但是在某某医院医生不敢开刀因为担心碰到这个移植肾问应该怎么办......对了，这个随访期也是下半辈子，还是那句话，患者和医生谁先被熬走谁消停......又对了，不管世界哪个国家，做器官移植的医生大多会调侃自己一只脚在医院一只脚在警局，别问我为什么......我好像忘了说，接受肾移植后由于长期服用抗排斥药物和糖皮质激素的影响，患者虽然摆脱了透析机，但罹患各种恶性肿瘤的风险（尤其是尿路上皮癌）会明显升高.....
所以，如果你告诉一个肾移植亚专业的泌尿外科医生现在有人工制造的、不受供体来源限制的、没有终身抗排异需求的、几乎不存在法律风险的、价格低廉的（肯定比同种异体器官移植的费用低）、不用终身7*24小时被患者随时随地call的......人工肾！！
那毫不夸张地说，这个消息对移植医生和透析患者的意义无异于跟三体星系人说你成功解决了三体问题......
那么问题还是那个问题，人工肾离我们还有多远呢？
这不是巧了么，在我被邀请回答（2023年3月）这个问题之前没多久的2023年3月8日，Nature网站上就有一篇文章，题目叫做：
这个题目翻译过来就是：
Could implantable artificial kidneys end the need for dialysis? 可移植的人工肾能够终结人类对透析的需求吗？
这篇文章的主角就是这个，诺，你我心心念念的人工肾：
加州大学洛杉矶分校（UCSF）在研中的人工肾
在人工肾目前的进度之前，我们先说说开发一个人工肾的难点在哪里：
与人工心脏的本质是一个驱动血液流动的“泵”不同，人工肾的本质是一层过滤血液的“膜”。
虽然“泵”看起来比“膜”要复杂，但有一定物理和化学基础的朋友们都能大致明白，搞出一个能够精准滤过人体血液中各种代谢产物、杂质和多余水分，又能维持人体的水、电解质平衡，同时还能帮助代谢人体摄入的各种食品和药品的“膜”到底有多难。
更何况，即便已经有这层“膜”，还要解决的问题是如何保证足够的过滤效率。要知道，人体的生长每天把血液进行初步过滤后产生的“原尿”量为150升左右——实际每天排出的终尿量约1.5 L，并且在成分上也有变化，这些变化是通过两个肾中约200万个肾单位中的肾小管和集合管通过重吸收、分泌和排泄作用完成的。
与之对比的，是目前常用的血液透析机的过滤效率，血液透析机所使用的半透膜厚度为10－20微米，膜上的孔径平均为3纳米，所以只允许分子量为1.5万以下的小分子和部分中分子物质通过，而分子量大于3.5万的大分子物质不能通过。因此，蛋白质、致热原、病毒、细菌以及血细胞等都是不可透出的；尿的成分中大部分是水，透析机利用渗透压和超滤压来达到清除过多的水分之目的。一台常用的血透机占地约为1平方米，重量约为100公斤，功率为1.5千瓦左右，每次透析的时间为4小时左右，单次透析所需的透析液为120~180升，患者一周要透析3~4次......
血液透析机
而现在，我们需要把这样一台庞大的、耗能的、耗水的血液透析机塞进体内。塞进体内的前提不仅是体积和重量不能太大（放不进去），而且不能太耗能（毕竟人体没有终结者那样的核电池），也不能太耗水（毕竟人体内就那么一点血，存不进上百升透析液）......
人工心脏示意图
现在大家能大致理解搞出来人工肾的难度了吧，相比之下，人工心脏的需要解决的是那个泵的问题，虽然搞出真正人体可用的磁悬浮泵在具体的工程学上也有数不清的问题存在，但至少在实现原理上可能没有人工肾看起来那么绝望。
那么目前在研的人工肾是怎么搞的呢？
答案可能出乎很多人的意料——告别碳基生物，迈向硅基纪元。
人工肾最早的技术突破是在2004年左右，在此之前研究人员选择的人工肾思路是将那些从人体中提取出的活体肾单位（肾小球+肾小管）“镶嵌”在人工合成的肾结构支架中，其后植入人体或者放置于体外。这个思路下的产物虽然能够起到一部分天然肾过滤和重吸收的作用，但由于活体肾单位的来源和活体肾一样有限，而单个肾需要100万个以上的肾单位，且在人工合成的肾结构中，这些肾单位的工作效率远不如在人体天然肾中，所以无论成本还是效率都无法满足人工肾的要求。
而在2004年左右，研究人员从硅芯片和光刻机中取得了新的思路——光刻机能够加工出微结构极其复杂的芯片，那么也有可能在制作芯片的硅圆上制作出硅基的过滤膜来，这些硅基过滤膜与传统碳基高分子材料的过滤膜相比，最大的特点就是精细度上高了很多个数量级。
没想到吧，光刻机和晶圆也能用来制造人工肾
硅基过滤膜的厚度约为 400 纳米，足够薄，仅靠人体自身的血压可以驱动血液通过它，因此不需要外部泵和相关电源。 硅基过滤膜上有很多经过精心设计的缝隙和孔洞，而不是聚合物膜的大小相同的圆柱形孔。硅基过滤膜上的孔洞或缝隙的形状、大小和位置可以不同，这使过滤器具有更好的选择性，理论上它可以根据人体血液产生尿液过程中需要通过和保留的每种物质的分子设计缝隙和孔洞的大小、形状，因此它可以通过尿素分子但保留血细胞和蛋白质，并把免疫细胞完全挡在外面，因此硅基的人工肾理论上是不需要任何抗排异药物的。
此外，硅基过滤膜表面还涂有聚乙二醇等材料，可防止蛋白质在表面积聚或形成血块。 附在过滤器上的是一个生物反应器，内衬少量人体肾细胞。 这些肾细胞执行生理功能，例如将钠输送回血液并将多余的水和毒素分流尿液。
硅基过滤膜人工肾的另一个重大突破在于它能够去除传统透析无法去除的毒素。有些毒素粘附在血清蛋白上，因此无法通过过滤器。研究人员设计了一个芯片系统，该系统使用电磁波来破坏导致毒素粘附在蛋白质上的静电力，将它们从蛋白质上解离并使得这些有毒物质溶入进入尿液。
目前，加州大学洛杉矶分校（UCSF）的这套硅基过滤膜人工肾已经有了原型机，并进行了动物实验，虽然目前尚未开始临床试验，但他们制作了一个定期更新的专门网页用于那些迫切等待人工肾的患者和医生追踪研究的进展。甚至对于那些有兴趣参与这项临床试验的患者还可以在这个网页的第24个问题下进行预报名。
https://pharm.ucsf.edu/kidney/device/faq
当然了，人工肾目前的思路并不只是硅基过滤膜这一种，另一种思路是把目前的血液透析机缩小到可以手提且无需大量透析液灌洗的程度。比如华盛顿大学医学院和加州大学洛杉矶分校也正在开发一种可回收循环透析液的装置，这个装置配备了一个再生模块，透析液在从血液中提取尿素后流经该模块。 在内部紫外线将吸收的尿素分解成氮气和二氧化碳，然后在透析液返回再利用之前排放到空气中，因此不需要由外界持续供应透析液。目前他们已经把这套系统的总重量降低到了14公斤。可以想象如果未来能把这种便携式透析装置的重量再下降一个数量级，即一套血透装置的重量只有一台笔记本电脑的大小，让患者可以在办公桌旁或家中的沙发旁就能完成透析，那么离把尿毒症的患者从每周3次的透析机旁生活解脱出来的距离也不远了。
此外，还有一种思路是利用一个反渗透装置、电磁装置和纳米过滤膜的组合体，实现可编程的血液滤过，通过采集患者血液中各种需要滤过的毒素或代谢产物、电解质的浓度，对反渗透装置的功率、电磁装置的电荷进行调节，从而定量、精准地滤过血液中应被排出的物质。
所以，人工肾虽然离我们还有一定的距离，但已经未来可期，乐观的话我们可能在未来5到10年内看到相关临床试验的开展，未来10~20年内看到应用到临床上的那一天。
希望大家都能一起关注相关领域的进展，让我们共同期待那一天的到来。
参考资料：
https://pharm.ucsf.edu/kidney/device/faq
Savage, Neil. "Could implantable artificial kidneys end the need for dialysis?."Nature, 615.7951 (2023): 12-13.
Savage, Neil. "Why artificial intelligence needs to understand consequences."Nature(2023)
